抗生素治感染,治出「腹泻」,真相是?

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2018-10-26

  近年来,随着抗生素的广泛应用,抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea,AAD)呈逐年升高的趋势。

AAD是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。

几乎所有抗生素均可引起腹泻,包括青霉素类、类、类、克林霉素类和先锋霉素类等。

目前临床上AAD的发生常与应用广谱抗生素如头孢菌素类、喹喏酮类和类等有关。

  引发机制  抗生素相关腹泻的发病机制复杂,按是否由特定的病原菌引起,可分为非和感染性腹泻。   非感染性腹泻  非感染性腹泻大多病原菌不确定,腹泻症状一般不重,可能与抗菌药物毒副作用影响肠道功能和肠道微生态环境破坏间接影响肠道吸收功能相关。

鉴别这种非感染形式的抗生素相关性腹泻可能很困难,禁食后症状停止是渗透性腹泻的显著特点。 和白细胞增多倾向为难辨梭菌或其他感染性病因。   感染性腹泻  感染性腹泻是由于临床大量、广泛使用抗菌药物所致的肠道正常菌群平衡紊乱,肠道机会菌大量增加,最终导致肠道菌群移位以及肠道内源性和外源性感染(二重感染)。

二重感染的病原菌可以是肠道内的一些条件致病菌,也可以是一些特殊的病原菌。 过去,金黄色葡萄球菌是抗生素相关性假膜性的重要原因。

目前,难辨梭菌是抗生素相关腹泻的主要病原体,几乎所有均由难辨梭菌引起。

其他潜在的病原体包括产酸克雷伯氏菌、产气荚膜梭菌、假丝菌和沙门菌属。

  诊断  AAD一般发生在使用抗菌药物的2个月内或住院72h后,但艰难梭菌引起的腹泻常在抗菌药物停药后才发生,因此AAD的诊断要依靠抗菌药物应用史、临床典型症状及实验室检测。

  临床表现  按照病情的严重程度AAD可分为单纯性腹泻、结肠炎和伪膜性结肠炎(PMC)。 单纯性腹泻最多见,其临床表现较轻,一般在抗生素应用4~10d后出现,表现为频繁解不成形便或水样便,腹泻次数3~5次/d,部分严重者超过10次/d,无其他并发症,病程呈自限性,停用抗生素后症状多缓解;结肠炎症状则较严重。

  PMC最为严重,表现为水样泻(90%~95%),粪水中可见漂浮的假膜,腹部绞痛(80%~90%),发热(80%),白细胞增高(80%),偶伴,可导致低蛋白血症、水肿、循环容量不足和电解质紊乱,严重者可并发中毒性巨结肠、穿孔甚至死亡。

  实验室检测  便常规及生化检查可早期提示抗生素相关腹泻的发生,但轻中度患者基本正常,仅少数重症、爆发型患者可有外周血白细胞增多,往往大于(10~20)×10^9/L,甚至高达40×10^9/L或更高,以中性粒细胞增多为主;便常规检查可见有白细胞,偶见肉眼血便;假膜性肠炎患者粪便中可见斑块条索状假膜。   粪便涂片在诊断非感染性抗生素相关腹泻方面意义重大。

肠道菌群平衡稳定时,涂片显示G+杆菌(主要是双歧杆菌)占绝对优势。

  肠道菌群失调分为3度。

  I度肠道菌群失调,细菌总数处于正常低值,G+杆菌比例略有降低,G-杆菌和G+球菌略显增多;  II度菌群失调,肠道细菌总数明显减少,G+杆菌显著降低,G-杆菌、G+球菌显著增多,甚至可见到少量酵母样菌;  III度菌群失调,肠道细菌总数极度减少,G+杆菌和G-杆菌几乎呈消失状态,而G+球菌、酵母样菌大量增多,甚至出现较多的芽胞样杆菌。   I度、II度菌群失调是肠道细菌量的改变,而III度菌群失调是肠道菌群质的改变。

  难辨梭菌感染  在肠道菌群紊乱的基础上发生严重二重感染的抗生素相关腹泻,腹泻比较严重,多有结肠炎,甚至同时伴有全身症状,要特别注意检查致病菌。 难辨梭菌是引起抗生素相关腹泻最常见的致病菌,因此实验室病原体检测的重点是难辨梭菌。   诊断难辨梭菌感染要求存在中至重度腹泻或肠梗阻并满足以下任一条件:  1.粪便检测难辨梭菌毒素或产毒性难辨梭菌结果阳性;  2.内镜下或组织检查结果显示假膜性结肠炎。   难辨梭菌相关性腹泻伴结肠炎可表现为一日多达10或15次的水样泻伴下腹痛和绞痛,低热,以及白细胞增多。

这些症状一般发生在给予抗生素的情况下,可能在抗生素治疗期间或停用抗生素后5~10日开始出现。

罕见情况下,迟至停用抗生素治疗后10周才出现症状。

乙状结肠镜或结肠镜检查可能会有一系列的发现,从片状轻度黏膜红斑及黏膜脆性增加到严重假膜性结肠炎均可出现。   在以下情况下,结肠镜检查或乙状结肠镜检查和活检(在诊断不确定时)有助于难辨梭菌的诊断:  1.临床高度怀疑难辨梭菌感染,但实验室检测为阴性;  2.需要在实验室出结果前迅速诊断难辨梭菌感染;  3.抗生素治疗难辨梭菌感染无效;表现为非典型症状:  4.肠梗阻或极轻微腹泻。

  AAD的治疗  1.停止或更换抗生素治疗:轻症AAD患者可中断或换用其他抗生素。

如因原发病感染不能停用者,应尽量选用对肠道菌群影响较小的抗生素。   2.应用止泻剂:感染性AAD应慎用或禁用抑制胃肠道蠕动的止泻剂。

应用止泻剂影响AAD临床症状,可影响肠腔内病原体及毒素排出,导致AAD临床症状加重。

如临床必须应用止泻剂,须同时联用抗生素治疗。   3.针对性抗生素治疗:在病原学明确的AAD病例中应当使用针对性抗生素。

如疑诊或确诊为难辨梭状芽胞杆菌性结肠炎可用万古霉素、甲硝唑等抗生素治疗,具体为:轻、中度艰难梭菌AAD可肠道内应用甲硝唑(500mg,每日3次,疗程10d);重度艰难梭菌AAD或对甲硝唑治疗反应较差的病人可肠道内应用万古霉素(125mg,每日4次,疗程10d)。

  美国感染学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗,因万古霉素可减少患者腹泻次数(3次/d),缩短腹泻时间,但存在价格偏高及发生耐万古霉素性肠球菌等问题,且在艰难梭菌相关性腹泻的治疗中,由于万古霉素等广谱抗菌药物的广泛使用导致肠道菌群失调,已出现耐万古霉素肠球菌,目前用于艰难梭菌相关性腹泻的新药卡达唑胺已进入Ⅲ期临床试验阶段。

  另一新药非达米星于2011年批准用于难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻治疗,由多国进行的一项双盲、非劣效性、随机对照实验表明非达米星是难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的一种可选治疗,疗效及安全性均类似于万古霉素。 对于金黄色葡萄球菌(或MRSA)AAD可肠内应用万古霉素,念珠菌AAD可选用抗真菌药物。 假丝酵母菌性肠炎可用制霉菌素、氯康唑治疗。

  4.肠道菌群调节治疗。 肠道内正常菌群被破坏导致肠道代谢功能及抗病原菌能力下降,故恢复肠道内环境是AAD的重要治疗措施。

在欧洲已广泛应用微生态制剂预防和治疗AAD。   微生态制剂的作用机制为:重建肠道内正常菌群,恢复其天然屏障功能;免疫调节作用;抑制病原菌生长;调节肠道消化酶与肠道神经系统等。

临床试验已证实,布拉迪酵母菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌等可用于治疗AAD。 对于多次复发的艰难梭菌腹泻可选用健康人粪便移植重建肠道微生态。   其他措施还有:外科治疗合并中毒性巨结肠及肠道穿孔等急腹症的情况须早期进行外科干预,如全结肠切除、回肠造口等。 支持治疗包括对症补液、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、多器官功能支持等。   预防措施  1.限制滥用和过度使用抗生素  2.微生态制剂可预防AAD  参考文献  [1]杨云生,闵敏.抗生素相关性腹泻诊断与治疗[J].中华实用内科杂志.2011;478-480.。